Pracownia poszukiwań
Lynch Peter-2010-rate-molecular-spectrum-and-consequences-of-human-mutation
Pełny widok tekstowy: wszystkie sekcje są rozwinięte i znajdują się w jednym dokumencie HTML.
Opis bibliograficzny
Lynch, Michael, „Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation”, Proceedings of the National Academy of Sciences 107, nr 3 (19 stycznia 2010), s. 961–968. DOI: 10.1073/pnas.0912629107.
Zakres dostępnej kopii
Artykuł naukowy w języku angielskim: 8 stron PDF, z paginacją czasopisma 961–968. Zawiera abstrakt, wyniki, dyskusję, metody i bibliografię. Wzmiankowane materiały uzupełniające online nie należą do tego pliku. Autor na pierwszej stronie to Michael Lynch, nie Peter Lynch wpisany w nazwie pliku. Brak osobnego spisu treści.
Streszczenie treści
Artykuł analizuje częstość, rodzaje i możliwe konsekwencje nowych mutacji u człowieka. Lynch wykorzystuje dane o chorobach jednogenowych, aby oszacować tempo podstawień nukleotydów oraz porównać je z wynikami dotyczącymi innych organizmów. Rozróżnia częstość mutacji na pokolenie od częstości przypadającej na podział komórki. Omawia przewagę określonych kierunków zmian nukleotydowych, insercje i delecje, wpływ budowy genów oraz podatność miejsc składania RNA na uszkodzenia. Osobno przedstawia mutacje dziedziczne i mutacje gromadzące się w komórkach somatycznych. W części dyskusyjnej rozważa, jak osłabienie selekcji może wpływać na obciążenie mutacyjne przyszłych pokoleń. Jego dalekosiężne prognozy zależą od przyjętych parametrów i założeń modelu. Tekst dostarcza materiału do analizy genetyki populacyjnej, biologicznych uwarunkowań człowieka i sporów o degenerację genomu. Przy jego wykorzystaniu należy odróżniać wyniki obliczeń autora od szerszych interpretacji filozoficznych oraz od późniejszych ustaleń genetyki.
Hasła tematyczne
mutacje człowieka; tempo mutacji; genetyka populacyjna; obciążenie mutacyjne; dobór naturalny; dryf genetyczny; introny; składanie RNA; mutacje somatyczne; dziedziczność; ewolucja genomu; antropologia biologiczna
Spis treści
Although mutation provides the fuel for phenotypic evolution, it also imposes a substantial burden on fitness through the production of predominantly deleterious alleles, a matter of concern from a human-health perspective. Here, recently established databases on de novo mutations for monogenic disorders are used to estimate the rate and molecular spectrum of spontaneously arising mutations and to derive a number of inferences with respect to eukaryotic genome evolution. Although the human per-generation mutation rate is exceptionally high, on a per-cell division basis, the human germline mutation rate is lower than that recorded for any other species. Comparison with data from other species demonstrates a universal mutational bias toward A/T composition, and leads to the hypothesis that genome-wide nucleotide composition generally evolves to the point at which the power of selection in favor of G/C is approximately balanced by the power of random genetic drift, such that variation in equilibrium genome-wide nucleotide composition is largely defined by variation in mutation biases. Quantification of the hazards associated with introns reveals that mutations at key splice-site residues are a major source of human mortality. Finally, a consideration of the long-term consequences of current human behavior for deleterious-mutation accumulation leads to the conclusion that a substantial reduction in human fitness can be expected over the next few centuries in industrialized societies unless novel means of genetic intervention are developed.
Fiszki (1)
AD-LYN-01 — Mutacje dziedziczne i somatyczne: obciążenie mutacyjne oraz skutki osłabienia selekcji
Stały link do fiszkiCzytam autora
Fragment źródłowy w kontekście
Lynch analizuje częstość i rodzaje nowych mutacji oraz ich możliwe konsekwencje. W części „Long-Term Consequences of Germline Mutations” rozważa osłabienie selekcji we współczesnym mu środowisku życia człowieka. Pierwszy fragment podaje oszacowanie nowych mutacji, drugi — późniejszy wniosek o możliwym spadku dostosowania.
Między tymi ustępami autor przedstawia obliczenia, w tym oszacowanie skutków mutacji w DNA kodującym przy założeniu całkowitego zniesienia selekcji naturalnej. Wcześniej zaznacza, że selekcja w rzeczywistych populacjach ludzi nie została całkowicie zniesiona. Ten kontekst jest konieczny do odczytania prognozy.
1. Nowe mutacje w każdym pokoleniu — s. 966
From the present results, we infer that an average human gamete acquires approximately 38 de novo base-substitution mutations, approximately three small insertion/deletions in complex sequence, and approximately one splicing mutation. Transposable-element insertions, microsatellite instabilities, and segmental duplications and deletions of total or partial gene sequences will almost certainly sum to several additional events per gamete (9), so it is likely that an average newborn acquires a total of 50 to 100 new mutations at the diploid level, a small subset of which must be deleterious.
2. Prognoza obciążona niepewnością — s. 966
Thus, although there is considerable uncertainty in the preceding numbers, it is difficult to escape the conclusion that the per-generation reduction in fitness due to recurrent mutation is at least 1% in humans and quite possibly as high as 5%. Although such a mutational buildup would be unnoticeable on a generation timescale, over the course of a couple of centuries (approximately six generations), the consequences are likely to become serious, particularly if human activities cause an increase in the mutation rate itself (by increasing levels of environmental mutagens).
Przekład całego fragmentu
Tłumaczenie własne z języka angielskiego, nie cytat z opublikowanego przekładu polskiego.
1. Nowe mutacje w każdym pokoleniu
Z przedstawionych wyników wnioskujemy, że przeciętna ludzka gameta nabywa około 38 nowych mutacji polegających na substytucji zasad, około trzech niewielkich insercji lub delecji w sekwencji złożonej oraz około jednej mutacji zaburzającej splicing. Insercje elementów transpozycyjnych, niestabilności mikrosatelitarne oraz segmentowe duplikacje i delecje całych lub częściowych sekwencji genów niemal na pewno dają łącznie kilka dodatkowych zdarzeń na gametę (9). Jest więc prawdopodobne, że przeciętny noworodek nabywa łącznie od 50 do 100 nowych mutacji na poziomie diploidalnym, z których niewielka część musi być szkodliwa.
2. Prognoza obciążona niepewnością
A zatem, chociaż powyższe liczby są obarczone znaczną niepewnością, trudno uniknąć wniosku, że spadek dostosowania przypadający na pokolenie, spowodowany powtarzającym się powstawaniem mutacji, wynosi u ludzi co najmniej 1%, a całkiem możliwe, że nawet 5%. Chociaż takie nagromadzenie mutacji byłoby niezauważalne w skali jednego pokolenia, w ciągu około dwóch stuleci — mniej więcej sześciu pokoleń — jego konsekwencje prawdopodobnie staną się poważne, zwłaszcza jeżeli działalność człowieka spowoduje wzrost samej częstości mutacji przez zwiększenie poziomu mutagenów środowiskowych.
Lokalizacja w źródle
Michael Lynch, Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation, „Proceedings of the National Academy of Sciences” 107, nr 3 (2010), s. 961–968, DOI: 10.1073/pnas.0912629107. Oba cytaty: część „Long-Term Consequences of Germline Mutations”, s. 966, strona techniczna PDF 6. Kontekst: s. 965–967, PDF 5–7. Rozróżnienie mutacji somatycznych i dziedzicznych: „Cumulative Burden of Somatic Mutations”, s. 965, PDF 5.
Plik z Google Drive: Lynch Peter-2010-rate-molecular-spectrum-and-consequences-of-human-mutation.pdf. Imię w nazwie pliku jest błędne: na pierwszej stronie artykułu jako autor figuruje Michael Lynch, nie Peter Lynch. Warto poprawić również opis pozycji bibliograficznej na stronie.
W polu „Strona techniczna pliku PDF” wpisać 6. Oznaczenie „(9)” w pierwszym cytacie jest odsyłaczem do bibliografii artykułu. Przytoczone wartości są oszacowaniami autora z publikacji z 2010 roku, nie aktualizacją danych do chwili sporządzenia fiszki.
Rozumiem fragment
Nowa mutacja nie jest automatycznie nową chorobą
Lynch odróżnia łączną liczbę nowych zmian od tej ich części, która ma skutki szkodliwe. W pierwszym cytacie mówi o niewielkim szkodliwym podzbiorze. Liczby 50–100 nie można więc zamieniać na 50–100 nowych chorób ani na tyle samo ciężkich uszkodzeń u każdego dziecka. Gameta oznacza komórkę rozrodczą. Poziom diploidalny odnosi się do dwóch zestawów chromosomów potomka. Splicing to składanie RNA; zaburzenie tego procesu jest w analizie Lyncha odrębnym źródłem nieprawidłowego funkcjonowania genów.
Dwa rodzaje kumulacji
Autor rozdziela mutacje linii płciowej, które mogą być przekazywane kolejnym pokoleniom, od mutacji somatycznych, narastających w komórkach ciała w trakcie życia. Pierwsze rozważa w perspektywie długofalowej kondycji populacji; drugie — w perspektywie funkcjonowania i starzenia się organizmu. Nie są to dwa określenia tego samego zjawiska. Własne starzenie się człowieka nie jest samo przez się pomiarem narastania dziedzicznego obciążenia jego potomków.
Prognoza zależy od warunków selekcji
W rozumowaniu Lyncha utrzymanie długofalowej kondycji populacji wymaga równoważenia napływu szkodliwych mutacji przez ich usuwanie za sprawą selekcji. Poprawa warunków życia może łagodzić następstwa mutacji, a zarazem zmieniać działanie selekcji. Stąd bierze się jego obawa dotycząca społeczeństw wysoko uprzemysłowionych. Przedział 1–5% jest wynikiem wywodu o obciążeniu mutacyjnym, opartym na oszacowaniach skutków mutacji i scenariuszu osłabienia selekcji. Nie jest pomiarem spadku sprawności każdego pokolenia od początku ludzkości. Autor sam zaznacza niepewność liczb. „Dostosowanie” oznacza tu kategorię biologiczną związaną z przeżyciem i rozrodem, nie wartość moralną osoby ani procent jej inteligencji.
Ważne zastrzeżenie
Artykuł nie utożsamia obciążenia mutacyjnego z grzechem pierworodnym i nie rekonstruuje genomu pierwszego człowieka. Przeniesienie jego wyników na status integritatis byłoby osobną interpretacją teologiczną, nie wnioskiem Lyncha.
Analiza możliwych skutków osłabienia selekcji nie stanowi sama w sobie uzasadnienia norm moralnych dotyczących leczenia lub opieki nad osobami chorymi. Nie pozwala też orzekać o duchowej kondycji osoby na podstawie jej zdrowia czy obciążenia genetycznego.
Zaplecze redakcyjne
Jak wykorzystać w tekście
Fiszka umożliwia omówienie problemu szkodliwych mutacji bez uzależniania całej części biologicznej od koncepcji Sanforda. Lynch rozpatruje ten problem w ramach biologii ewolucyjnej; jego artykuł nie jest argumentacją przeciwko ewolucji jako takiej.
W części o kondycji ciała można oddzielić obciążenie dziedziczne od zmian somatycznych. W części metodologicznej warto natomiast zaznaczyć, że ekstrapolacja procesu na całą historię człowieka wymaga dodatkowych założeń o warunkach życia, selekcji i skutkach poszczególnych mutacji.